קטמין לטיפול בדיכאון ובהפרעות נפשיות אחרות
מאת: איתן טמיר, (MA), ראש מכון טמיר (שאינו מטפל באמצעות קטמין...)
תרסיס הקסם: ספרבאטו
לפי החדשות המחקריות של החודשים האחרונים, נראה כי חייהם של עשרות אלפי גברים ונשים בישראל, שסובלים מדיכאון ואינם מגיבים היטב לטיפולים המקובלים, עומדים להשתנות מן היסוד.
במרץ 2019 אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי, ה-FDA, את התרופה ספרבאטו - Spravato / esketamine, תרסיס לאף של ובו חומר דמוי קטמין, פיתוח ראשוני של חברת התרופות ג'ונסון אנד ג'ונסון.
התרסיס נמצא יעיל לטיפול בדיכאון והתרופה מוגדרת כבר בחצרות הקליניים של הפסיכיאטריה כ״כלי משנה משחק״ לטיפול בדיכאון ובמחשבות התאבדות.
בינואר 2020 אושרה ספרבאטו לתקציב סל התרופות בישראל.
איך הפכה קטמין מסם מסוכן להבטחה פסיכיאטרית?
קטמין התגלתה לראשונה על ידי הכימאי קלווין סטיבנס בשנת 1962.
היא נפוצה בהרדמה וטרינרית, כסוכן קו ראשון לניתוח בסוסים.
ההתעוררות של קטמין כתרופה פסיכיאטרית פוטנציאלית הייתה כנראה בשנת 2000, כאשר צוות מחקר מאוניברסיטת ייל הראה כי בקרב 7 משתתפים במחקר על טיפול בדיכאון, נמצאה השפעה חיובית לקטמין על מצב הרוח של המשתתפים.
בשנת 2006 פורסם מחקר של המכון הלאומי לבריאות הנפש (בארה״ב), שהראה כי קטמין מצליח להפחית תסמיני דיכאון בקצב מהר יותר בהשוואה לתרופת פלצבו.
מאז ועד היום פורסמו עוד מאמרים רבים שמחזקים את יעילות התרופה.
אחד הבולטים שבהם הוא ניסוי בו נבחנה היעילות של ספראבטו יחד עם נוגדי דיכאון, בהשוואה לקבוצת פלצבו יחד עם נוגדי דיכאון, בהפחתת תסמינים דיכאוניים לאורך חודש:
במרץ 2021 פורסם מחקר קטן בכתב העת AJP, ובו נמצא כי מנה אחת של עירוי קטמין לווריד מפחיתה תוך 24 שעות את תסמיני הדיכאון אצל בני נוער הסובלים מדיכאון עמיד לטיפול.
שיפור מובהק זה נמשך לפחות שבועיים ממועד סיום הטיפול.
מה ההבדל בין קטמין לאסקטמין?
אסקטמין היא מולקולה המהווה תמונת ראי של קטמין, והיא בעלת יכולת פעולה גבוהה יותר על הרצפטור NMDA, שעליו יש לקטמין השפעה נוגדת דיכאון באמצעות הצמחת קשרים עצביים חדשים.
נכון להיום עדיין רב הנסתר על הגלוי לגבי השוני בין שני החומרים.
מחקר מ-2019 השווה את האפקטיביות של שני החומרים הניתנים בעירוי, אך לא העלה הבדלים מהותיים ביניהם.
איך קטמין עובדת?
מנגנון הפעולה של קטמין שונה לחלוטין מזה של תרופות ״קלאסיות״ נגד דיכאון מקבוצת התרופות SNRI ו-SSRI, כמו סרוקסט, אפקסור או ציפרלקס.
התרופות המסורתיות נותנות מענה למחסור בסרוטונין באמצעות הגברת היקף השהות שלו במרווח הסינפטי, בעוד שדיכאון קשור, בעצם, לבניית החלבונים במוח.
מגננון הפעולה של קטמין במוח
הגוף מגיב למתח נפשי על ידי הפרשה של קורטיזול, הורמון הסטרס, יחד עם הורמונים אחרים למוח, אשר נפגע בתהליך ההתמודדות.
קטמין מתקנת כנראה את הנזק שנגרם למוח לאורך זמן על ידי הורמוני הסטרס הללו, בתופעה נוירולוגית שמכונה גמישות סינפטית.
אצל מטופלים שמתמודדים עם דיכאון עמיד לטיפול, ניכרת תגובה חיובית בקרב מחצית מהמטופלים תוך פרק זמן של שעה.
נתון זה הפיל את הלסת אצל חוקרים ונוירולוגים, אולם אם בוחנים את השפעת התרופה בטווח של שבועיים, רואים נסיגה סימפטומטית עד לרמה המקורית של הדיכאון לפני הטיפול. במילים אחרות, קטמין מספקת תגובה טיפולית מהירה וחזקה מאוד, אבל זו דועכת לאורך מספר שבועות.
טיפול בקטמין ניתן עד כה ליותר מ-15,000 מטופלים ברחבי העולם, אך הוא ניתן רק כאשר תרופות נוגדות דיכאון אחרות אינן משפיעות כרצוי על המטופל.
קטמין בעירוי
הקטמין ניתן דרך עירוי לזרוע והשפעתו נמשכת בין ימים לשבועות. בדרך כלל הטיפול יחל בשלושה עירויים בשבוע הראשון, ולאחר מכן יינתנו שני עירויים בשבוע השני, אחד לשבוע בשלושת השבועות הבאים ולאחר מכן אחת לחודש בממוצע, לשם תחזוקה, כאשר כל טיפול אורך כשעה וחצי.
בקטמין ניתן להשתמש גם במקרים של הפרעה דו-קוטבית, אך הוא אינו מומלץ עבור חולים עם פסיכוזה פעילה, מאניה או מחלה לא יציבה של הלב וכלי הדם, וכן אינו מומלץ עבור ילדים ומתבגרים.
במאמר שפורסם בכתב העת American Journal of Psychiatry בנובמבר 2020, מתואר מחקר חוב, בו נבדקים קיבלו עירוי של קטמין בשילוב עם מספר שבועות של טיפול לשיפור מוטיבציה. אנשים הסובלים מהפרעת שימוש באלכוהול שקיבלו את עירוי הקטמין השתפרו בשיעורי התנזרות, זמן ממושך יותר לנפילה לשתייה ופחות ימים של שתייה מרובה בהשוואה לנבדקים מכורים לאלכוהול שקיבלו עירוי של מידולם (תרופה נגד חרדה).
קטמין לטיפול ב-PTSD
נוסף על דיכאון, קטמין רושם תוצאות מבטיחות גם בכל הנוגע להקלה על סובלים מהפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD), שהיא מנת חלקם של חיילים משוחררים, נפגעי ונפגעות תקיפה מינית ותאונות דרכים.
PTSD הוא מצב רפואי שעשוי להתפתח כתוצאה מטראומה, למשל השתתפות בקרב, וקטמין מהווה תקווה חדשה עבור אנשים הלוקים בה שאינם מגיבים היטב לטיפולים המסורתיים.
במחקר שנערך על אנשים הסובלים מ-PTSD נמצא כי עירוי קטמין הפחית את חומרת תסמיני ההפרעה במהירות ובאופן משמעותי ביחס לתרופות הבנזודיאזפינים הקלאסיות.
במחקר אחר, הפעם על עכברי מעבדה, נמצא שנטילת קטמין מיד לאחר היחשפות לאירוע טראומטי מונעת את הגברת למידת ההימנעות הפאסיבית, וממקרה מבחן של ילד עם PTSD עלתה הפוגה באי-הסדירות ההתנהגותית לאחר תהליך של טיפול בקטמין.
מחקר שפורסם בינואר 2021 מלמד כי מתן עירויים חוזרים של קטמין עשוי להוביל לשיפור מהיר בתסמינים אצל סובלים מהפרעת דחק פוסט טראומטית, כך עולה ממחקר מראש של AJP. משתתפי קבוצת הניסוי במחקר קיבלו 6 עירויי קטמין לאורך שבועיים ודיווחו על הפחתה רבה יותר בתסמיני PTSD ותסמיני דיכאון נלווים, בהשוואה למשתתפי קבוצת ביקורת שקיבלו דורמיקום (בנזודיאזפין מרגיע).
קטמין לטיפול בחרדות
הקטמין רושם הצלחה גם בטיפול בהפרעות חרדה.
מכיוון ש-30-40% מהמטופלים בתרופות המסורתיות, בטיפול קוגניטיבי-התנהגותי או בטיפול מבוסס מנטליזציה אינם חווים הפוגה בתסמינים, החלו להיערך מחקרים על טיפול בחרדות באמצעות קטמין.
הממצאים הראשונים מעודדים: לא רק שלוקים בהפרעת חרדה כללית ובהפרעת חרדה חברתית הראו תגובות חיוביות לטיפול בקטמין, אלא שנראה כי מרווח הזמן הדרוש בין שני עירויים ארוך הרבה יותר אצל לוקים בחרדה ביחס ללוקים בדיכאון ועומד על 14 שבועות. גם במקרה של דיכאון דו-קוטבית חרדתית ולא-חרדתית מחקר העלה נתונים חיוביים של תגובה אנטי-דיכאונית לקטמין.
נראה שלקטמין יש יכולת לייעל באופן משמעותי את השפעות הפסיכותרפיה, כמו אקטיבציה התנהגותית, פסיכותרפיה ממוקדת טראומה וטיפול פסיכולוגי בגישה הומניסטית.
המידע החיובי על השילוב הקליני בין פסיכותרפיה לטיפול בקטמין מהווה אינדיקציה קלינית חשובה לקטמין, כיוון שהשפעתו הפרמקולוגית הטהורה היא מוגבלת בזמן.
קטמין לטיפול בהפרעה טורדנית כפייתית (OCD)
גם כשמדובר בהפרעה אובססיבית-קומפולסיבית הממצאים מעוררי תקווה.
למרות שממחקר אחד שנערך על חולים שגילו עמידות לתרופות המקובלות עלה שאין לקטמין השפעה משמעותית על הסימפטומים מעבר להשפעה ראשונית, ישנן לא מעט ראיות בעדו.
אחד המחקרים, למשל, הראה שמנת קטמין אחת היתה בעלת השפעה שנמשכה כשבוע ימים על לוקים בהפרעה הסובלים ממחשבות פולשניות.
מכיוון שרק כ-50% מהסובלים מההפרעה מגיבים לטיפולים המסורתיים, ומכיוון שהקטמין משפיע על המוליך העצבי גלוטמט, שאנומליה שלו מקושרת להפרעה (למרות שהקשר המדויק עדיין אינו ברור), הכיוון של קטמין נראה מבטיח.
ואולם, עדיין אין בנמצא מפת דרכים ברורה לטיפול אופטימלי בקטמין עבור חרדות.
האם קטמין בטוחה לשימוש? תופעות לוואי
אסקטמין / ספרבאטו מהווה גישה טיפולית חדשנית שעשויה להוביל לשיפור מהיר במצבם של דיכאוניים, אך עם זאת מחסומים חשובים מונעים מהתרופה להיות מיושמת קלינית בקהלים רחבים של מטופלים, כיוון שעדיין לא ניתנו תשובות לשאלות הנוגעות ליישום הטיפול בתרופה בטווח הארוך.
מומחים רבים מתריעים כי למרות יעילותה של הקטמין בהפחתה מהירה של סימפטומים של דיכאון, עדיין לא ידוע מספיק על ההשלכות השליליות האפשריות של נטילתה, ודאי שלא על ההשלכות של שימוש מתמשך.
עם זאת, מחקרים ועדויות קליניות מלמדות שהתרופה עלולה להיות רעילה ולפגוע בתאי מוח, לגרום נזק לשלפוחית השתן ונטילתה עלולה להיות מלווה בתופעות לוואי, שמתבטאות בתסמינים של דיסוציאציה, מחשבות אובדניות, סחרחורות (ורטיגו), עלייה בלחץ הדם, קהות חושים ועייפות קיצונית.
מחקר שפורסם בסוף 2019 בחן באופן מקיף את תופעות הלוואי הקשורות לטיפול בקטמין, על ידי סקירה יסודית של 120 תסמינים שיכולים להיות קשורים לעירוי יחיד תוך ורידי של קטמין.
מתוך הרשימה של 120 הסימפטומים האפשריים, צוות המחקר זיהה 33 תסמינים שקשורים באופן מובהק לשימוש בקטמין, כאשר 8 מהם אפיינו לפחות מחצית מהנבדקים:
- עיוותי ראייה וטשטוש ויזואלי
במהלך מתן של עירוי קטמין, מורגשת לעיתים תחושה של ציפה או ניתוק, שנמשכת בדרך כלל כארבעים וחמש דקות בלבד, ויש כאלה שיחושו בזמן העירוי בחילה קלה.
מטופלים שמגיבים היטב לטיפול מתארים תחושות של צלילות מחשבתית, הסרת כובד הדיכאון ויכולת תפקודית מוגברת אשר פוקדות אותם שעות לאחר קבלת הטיפול, וזאת בניגוד לתחושת הקהות הרגשית, האופיינית לטיפול בתרופות SSRI.
מחקרים קליניים שנערכים כיום בודקים את השלכות התרופות על פני שימוש ממושך, את בטיחותה ואת המינון האופטימלי לנטילתה.
בינתיים נראה שהחיסרון העיקרי של התרופה הוא שהשפעתה, האפקט הטיפולי, מתפוגגת תוך שבוע עד 10 ימים, ועל כן מרבית המטופלים בה נדרשים לעירויים על בסיס קבוע.
אמנם בעבר הקטמין נודע כ״סם מסיבות״, אך מחקרים מראים שבמינונים הנמוכים שבהם היא ניתנת, ללא גישה אליו מחוץ למוסד הרפואי עצמו, לא גלומה בו סכנת התמכרות.
לא עובדת עם תרופות נגד חרדה
מבחינת השפעות בין-תרופתיות, חשוב לשים לב כי בנזודיאזפינים (תרופות נוגדות חרדה, כמו ואליום, בונדורמין, קסנקס ואטיבן) נוטות להקהות את ההשפעה נוגדת הדיכאון של קטמין.
ומבחינת הכיס?
כמה עולה טיפול באמצעות קטמין?
קטמין הוא תרופה יקרה, אשר עלותה בארה״ב נעה בין 300 ל-450 דולר לטיפול.
יחד עם זאת, חברות הביטוח בארה״ב מתחילות אט אט לכסות טיפולים בקטמין וכאמור, כניסת התרסיס לשוק ואישורו הפדרלי מאפשרים מעבר מעירוי לטיפולים נגישים ומוזלים יותר.
על רקע שיעור ההתאבדות הגבוה בארה״ב, מחד, וההצלחות שקוטף הטיפול בקטמין בהקלה מיידית על תסמיני דיכאון, מאידך – 50-70% הצלחה לעומת 40-44% של תרופות נוגדות דיכאון אחרות - נראה שלהשקעה בתרופה זו יש פוטנציאל להציל חיים רבים.
ביקורות
ביקורת קלינית
פסיכיאטרים וחוקרים בארה״ב חלוקים בדעותיהם לגבי היעילות של קטמין, ביחס לתופעות הלוואי ובשאלה של יעילות התרופה לאורך זמן.
למעשה, רבים טוענים כי אישור ה-FDA היה נמהר וקצת מחשיד:
אלה מציגים את הממצאים של מחקרים קליניים מבוקרים, שמלמדים כי בשניים מתוך שלושת הניסויים שפורסמו, אסקטמין לא הייתה יעילה יותר ממתן פלסבו.
ניתוח מחקרי שפורסם ביוני 2020 בכתב העת הבריטי לפסיכיאטריה טוען כי תהליך האישור של ה-FDA לקטמין היה נמהר מדי. לפי הסקירה, רק אחד מבין שלושה מחקרים קליניים הראו יעילות של קטמין, בעוד שמחקר שבחן את ההשלכות של הפסקת הטיפול הניב תוצאות מטרידות.
ביקורת חברתית
פסיכיאטרים מתחילים להשמיע את קולם במחאה חברתית נגד המהלך של אישור התרופה על ידי FDA:
רבים טוענים כי בעוד שחברת התרופות תפיק (כרגיל) המון כסף משיווק esketamine, מטופלים הסובלים מדיכאון קליני והפרעות נפשיות אחרות מתאמצים לפלס את דרכם במערכת הבריאות הנפשית שלנו ונלחמים על דרכי מימון לטיפול תרופתי שיעזור. נכון להיום עלות של טיפול חד פעמי בתרסיס קטמין עולה בארה״ב לא פחות מ-900$.
זהו מחיר שרבים פשוט אינם יכולים להרשות לעצמם לעמוד בו.
תרסיס הקטמין שאושר על ידי FDA זמין כבר בישראל. הוא ניתן כיום כטיפול בכמה מרפאות בישראל, וממש בימים אלה הטיפול בספרוואטו עומד להינתן גם במרפאה לבריאות הנפש בבית החולים תל השומר שיבא באחריות התחום של ד"ר יואב דומני, שכפוף ישירות למנהל המרפאה לבריאות הנפש פרופ' מרק וויזר.
כמכון משפיע לטיפול נפשי, אנחנו עוקבים בדריכות אחר תהליך הקליטה.
מקורות:
Abdollahpour, A., Saffarieh, E., & Zoroufchi, B. H. (2020). A review on the recent application of ketamine in management of anesthesia, pain, and health care. Journal of family medicine and primary care, 9(3), 1317–1324
Dakwar, E., Levin, F., Hart, C.L., Basaraba, C., Choi, J., Pavlicova, M., Nunes, E.V. (2020). A single ketamine infusion combined with motivational enhancement therapy for alcohol use disorder: a randomized midazolam-controlled pilot trial. Am J Psychiatry. 177:125-133.
Hasler, G. (2019). Toward specific ways to combine ketamine and psychotherapy in treating depression. CNS Spectr. 2019 Jun 19:1-3
Singh JB, Fedgchin M, Daly E, Xi L, Melman C, De Bruecker G, et al. Intravenous esketamine in adult treatment-resistant depression:A double-blind, double-randomization, placebo-controlled study. Biol Psychiatry. 2016;80:424–31
מחקר שפורסם בראשית מרץ 2021 ב- American Journal of Psychiatry מראה שגם בני/ות נוער יכולים להיתרם מעירוי קטמין לטיפול בדיכאון עקשני במיוחד.