כמו ברבות מההפרעות הפסיכיאטריות, עדיין רב הנסתר על הגלוי בנוגע לגורמיה של ההפרעה הדו־קוטבית. ככל הנראה מדובר בשילוב של גורמים.
גורמים ביולוגיים שעלולים לגרום להפרעה דו־קוטבית הם, למשל, שינויים במבנה ובתפקוד של המוח ושל השעונים הביולוגיים, כולל שינויים בנוירוטרנסמיטורים (החומרים הכימיים במוחנו שמעבירים את המסרים מתא עצב אחד לאחר), שינויים הורמונליים (כמו אלה שמתרחשים לאחר לידה ושעלולים לגרום לאפיזודה של מאניה או של דיכאון) וגורמים גנטיים (הסיכון ללקות בהפרעה דו־קוטבית גדל במשפחות שבהן אחד מבני המשפחה סובל מההפרעה).
גורמים פסיכולוגיים־חברתיים שעלולים לגרום להפרעה דו־קוטבית הם, למשל:
- חשיפה למתח (סטרס) רב ולאירועי חיים טראומתיים,
- שיבוש בשעונים הביולוגיים (שמשפיעים על השינה, על התיאבון ועל העייפות)
- ושימוש לרעה בחומרים ממכרים כמו אלכוהול, סמים או תרופות הרגעה במרשם (למשל, בנזודיאזפינים).
